Angesiedelt in den Südstaaten, zwei Jahre vor dem Bürgerkrieg, erzählt DJANGO UNCHAINED die Geschichte von Django, einem Sklaven, dessen brutale Vergangenheit mit seinen Vorbesitzern dazu führt, dass er dem deutschstämmigen Kopfgeldjäger Dr. King Schultz Auge in Auge gegenübersteht. Schultz verfolgt gerade die Spur der mordenden Brittle-Brüder und nur Django kann ihn ans Ziel führen. Der unorthodoxe Schultz sichert sich daher Djangos Hilfe, indem er ihm verspricht, ihn zu befreien, nachdem er die Brittles gefangen genommen hat - tot oder lebendig. Nach erfolgreicher Tat löst Schultz sein Versprechen ein und setzt Django auf freien Fuß. Dennoch gehen die beiden Männer ab jetzt nicht getrennte Wege. Stattdessen nehmen sie gemeinsam die meistgesuchten Verbrecher des Südens ins Visier. Während Django seine überlebensnotwendigen Jagdkünste weiter verfeinert, verliert er dabei sein größtes Ziel nicht aus den Augen: Er will seine Frau Broomhilda finden und retten, die er einst vor langer Zeit an einen Sklavenhändler verloren hat.

Laras vor Jahren verstorbener Vater macht in einer Nacht, in der eine ungewöhnliche Sternenkonstellation eine bevorstehende absolute Sonnenfinsternis ankündigt, auf sich aufmerksam. Die aus dem Schlaf gerissene Lara findet eine Uhr, die eine verschlüsselte Nachricht ihres Vaters enthält: Vor Tausenden von Jahren sei ein Himmelskörper auf der Erde eingeschlagen, in dem die Menschen eine mysteriöse, kristalline Substanz gefunden hätten. Geformt zu einem allsehenden Auge verlieh sie überirdische Macht. Aufgrund der daraus entstehenden Gefahr ließ ein Priester das Auge teilen und versteckte die beiden Teile an geheimen Orten. Setzt man diese Teile wieder zusammen, kann das Auge alle 5000 Jahre seine volle Wirkung entfalten. Und genau zu diesem Zweck hat über Jahrtausende ein Geheimbund existiert, der das Auge und damit die Macht an sich reißen will: der berühmt-berüchtigte Bund der Erleuchteten!